Interaction of anionic species with unsaturated C-C bonds : study of cyclisation reactions and development of novel copper-catalyzed functionalization of allylic substrates
Interactions d'espèces anioniques avec des insaturations C-C : études de réactions de cyclisation et développement de nouvelles réactions de fonctionnalisation de substrats allyliques catalysées au cuivre
Résumé
In the context of this PhD, the reactivity of different systems bearing an alkene, or an alkyne moiety was investigated: this work is divided into three different projects.In a first part, reactivity of O-propargylated mandelamide derivatives synthesized by a Passerini reaction was studied.Preliminary results showed that, despite having several acidic positions, most of these compounds afforded 2,5- dihydrofurans through an anionic 5-endo dig cyclization. It was also observed that few compounds had a completely different reactivity leading to the formation of oxazolidinones. Intrigued by this result, we aimed to rationalize this difference. To do so, deuteration experiments and DFT calculations were performed to determine the most acidic positions in the molecule. These calculations highlighted the substitution’s influence of the enolic position on the relative stability of different anions present in the reaction medium. Additionally, the energy profiles for two different anionic cyclizations were computed, which allowed a better understanding of the regioselectivity of this cyclization reaction.In a second part, a complete DFT study on two different sequences was performed.The first family studied was the Passerini-Smiles adducts arising from 4-nitrophenol and α-keto-phosphonate derivatives: under basic conditions, theses substrates underwent a cascade of 3 rearrangements: a Smiles and a Phospha-Brook rearrangement, followed by a final anionic 1,3 Truce-Smiles rearrangement. During the reaction scope, yield discrepancies were noticed with subtle changes in the substituents, which incited to investigate more deeply the sequence. The unusual 1,3 anionic Truce-Smiles rearrangement was determined to be the key step of this cascade. Different energy profiles for diversly substituted Passerini-Smiles were computed, which highlighted one major conformational parameter directly linked to the efficiency of the cascade. As a result, the scope of the transformation could be extended by a careful tuning of the starting material geometry.The second family studied was Passerini-Smiles adducts arising from 2-nitrophenol and α-keto-phosphonates. Contrary to the first family, a completely different rearrangement was observed, generating N-benzoyloxy-benzimidazolones. As no precedents of such transformation were ever reported, and no facile experiment could confirm the mechanism of this sequence, part of the cascade was modelled in order to suggest a plausible reaction mechanism for the transformation.In the last part, we focused on the reactivity of allylic nitroalkanes: apart from palladium-catalyzed transformations, little is known on the reactivity of these compounds with other metals. Hence, the development of novel Cu-catalyzed allylic functionalization of allylic nitro compounds with diverse nucleophiles was attempted. Promising results with Grignard reagents incited us to study more challenging nucleophiles such as diboranes. After reaction optimization, a library of highly functionalized allylboranes was synthesized with excellent yields and good diastereoselectivity, particularly with the syntheses of monofluorinated allylboranes. An extension of the reaction to prochiral allylic nitro compounds was explored. Unfortunately, strong variations in terms of conversion were noticed. This project was concluded with an additional DFT study for this novel Cu-catalyzed borylation of allylic nitroalkanes: in the case 3-nitro, 3-fluoroprop-1-enes, the chemo-selectivity of the transformation was evaluated by comparing the energy profiles for the nitrite anion and the fluoride anion departures.
Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la réactivité de différents systèmes présentant une fonction alcyne ou alcène. Ce travail est constitué de trois études.La première étude est consacrée aux α-O-propargyloxy-acétamides substitués. Ces produits, synthétisés à partir d’une réaction de Passerini, présentent diverses positions acides, qui une fois déprotonée, peuvent interagir avec l’alcyne, générant différentes structures cycliques. Lors de cette étude, une majorité des produits synthétisés ont conduit à la formation quasi exclusive de 2,5 dihydrofuranes. Toutefois, un autre mode de cyclisation a été observé pour quelques substrats, se traduisant par la formation d’une oxazolidinone. Des essais expérimentaux et computationnels ont été réalisés afin de rationaliser cette différence de réactivité. Ces essais ont permis de mettre en évidence un équilibre entre les deux anions présents dans le milieu : l’énolate d’amide et l’anion amidure. Afin de compléter le modèle, les profils énergétiques de cyclisation directe de ces deux anions sur l’alcyne ont été modélisés et nous avons pu conclure que l’addition 5-endo dig de l’énolate d’amide était cinétiquement et thermodynamiquement plus favorable que l’addition par voie 6-exo dig de l’amidure sur l’alcyne.La deuxième étude est consacrée à la modélisation de deux séquences réactionnelles à partir d’adduits de Passerini-Smiles issus d’α-céto-phosphonates.Une première modélisation a été effectuée sur les produits de Passerini-Smiles issu du 4-nitrophénol. Lors de l’évaluation du scope, nous avons pu remarquer de fortes chutes de rendements qui ne semblaient a priori pas corrélée à des effets stéréo-électroniques des substituants présents sur les réactifs. Un mécanisme a été proposé permettant d’expliquer la formation du produit final. Une étude plus approfondie des deux dernières étapes de la séquence réactionnelle a permis de mettre en évidence le lien entre la structure des produits de départ et l’efficacité de la transformation et ainsi d’étendre le scope de la réaction.La deuxième partie de cette étude s’est concentrée sur la réactivité des adduits de Passerini-Smiles synthétisés à partir du 2-nitrophénol. En effet, lorsque ces derniers ont été engagés dans les conditions de la réaction précédente, une tout autre structure a pu être isolée, correspondant à une N-benzoyloxy-benzimidazolone. Ce type de transformation n’ayant jamais été décrite auparavant, des essais expérimentaux ont été effectué afin d’observer des intermédiaires réactionnels. Malheureusement, ces suivis n’ont pas pu apporter d’informations concluantes. Une modélisation de cette séquence a été réalisé afin de proposer un mécanisme plausible pour la formation de ces benzimidazolones.La dernière étude s’est axée sur la réactivité des nitroalcanes allyliques : leur réactivité en présence de sels de cuivre et de différents nucléophiles a été étudiée. Après avoir démontré qu’il était possible d’additionner sélectivement des organomagnésiens sur des nitro allyliques via un mécanisme de type SN2’, une nouvelle synthèse d’allylboranes catalysée au cuivre a été développée. Une libraire d’allylboranes hautement fonctionnalisés a été générée, avec notamment la synthèse d’allylboranes mono-fluorés. Cette étude expérimentale a été complétée par une modélisation du mécanisme réactionnel et, dans le cas des 3-nitro, 3-fluoroprop-1-ènes, la chimio-sélectivité de la réaction de borylation a été discuté en étudiant les profils énergétiques lié au départ du nitrite et de l’anion fluorure par DFT.
Origine : Version validée par le jury (STAR)